Thời niên thiếu của ông không được ghi chép rõ. Khoa thi năm Quý Mão niên hiệu Cảnh Hưng 44 (1783) đời vua Lê Hiển Tông, ông đậu Hương cống (Cử nhân) tại trường thi Nghệ An. Cũng trong khoa thi này, danh sĩ Nguyễn Du đậu Sinh đồ (Tú tài).[3] Khoa thi Đinh Vị 1787, ông thi đậu Tam trường trúng cách kỳ thi Hội (tương đương Phó bảng thời Nguyễn), được bổ Toản tu Quốc sử quán triều Lê.

Thời Tây Sơn, ông không ra làm quan mà lui về quê mở trường dạy học, sáng tác văn thơ.[4]

Sau khi Gia Long lên ngôi, lập nên nhà Nguyễn, để tránh kỵ húy, ông đổi tên thành là Hồng Phiên (鴻翻). Tháng 5 năm 1815, Gia Long xuống chiếu: "Lấy Hương cống đời Lê là Đinh Văn Phiên làm đốc học Quảng Nam". Năm 1817, ông viết bài ký "Trùng tu Lai Viễn kiều" khắc trên bia đá chùa Cầu Hội An.[5]

Tháng 3 năm Kỷ Mão 1819, ông được sung Đông Các học sĩ, giữ chức phó sứ, cùng Cần Chính điện học sĩ Nguyễn Xuân Tình làm Chánh sứ, sang nhà Thanh.[6] Dịp này, ông sáng tác câu Nam âm nổi tiếng:

Nhiều người hâm mộ chép các bài thơ, câu văn của ông in trên các đồ sứ, gỗ, đồng...Nay vẫn còn bức "Đông Hiên" bằng sứ ngà gắn trên gỗ vàng tâm và một số đồ gốm, đồng khác.

Tháng 6 năm 1820, ông được thăng chức Biên Hòa trấn Ký lục Khê Đình hầu. Tháng 10, Minh Mạng giao "soạn định thể chức, cáo văn, sắc văn cho văn giai, võ giai".

Ngày 29 tháng 11 năm 1820, ông thảo 11 bài thơ "Đế hệ" và "Phiên hệ" trình lên vua Minh Mạng.[7]

Tháng 5 năm 1821, ông được thăng Thị trung Trực học sĩ, hàm Chánh tam phẩm kiêm Toản tu sử quán, tham bồi công việc Lại bộ.

Tháng 7 và tháng 9 năm 1821, ông làm Giám thi các trường thi Hương Quảng Đức và Sơn Nam.

Tháng 3 năm 1822, kỳ thi Hội đầu tiên của nhà Nguyễn, ông làm Tri Cống cử quan trường cùng với Trịnh Hoài Đức là Chủ khảo. Kỳ thi này con trai ông là Đinh Văn Phác đỗ Đệ tam giáp Đồng tiến sĩ xuất thân. Sau kỳ thi Hội, ông kiêm luôn chức Thái thượng tự khanh.

Tháng 12 năm Quý Tỵ 1823, do không kiểm tra phát hiện các thuộc cấp sắp lẫn vài sắc phong của Tây Sơn vào bản tấu nên ông bị phạt đánh 100 trượng, bị cách chức, đày đi Hà Tiên để làm việc chuộc tội, sau vua xét lại công lao nên chỉ bị phát phối đi Quảng Ngãi. Năm Mậu Tý 1828, ông được phục chức Chủ bạ ở Trấn Ninh, rồi sung Huấn đạo Bình Dương.

Tháng 5 năm 1833, khi đã 70 tuổi, ông xin về hưu nhưng Tổng đốc An Biên Nguyễn Văn Quế quý tài văn học nên trình vua bổ làm Giáo thụ Tân Bình.

Không lâu sau đó, Cuộc nổi dậy Lê Văn Khôi nổ ra. Tổng đốc Nguyễn Văn Quế bị quân nổi dậy giết chết. Đinh Hồng Phiên ủng hộ Lê Văn Khôi chống lại triều đình, được phong làm Lễ bộ Thái khanh. Ông thay Lê Văn Khôi thảo hịch kêu gọi dân chúng ủng hộ cuộc nổi dậy, nêu khẩu hiệu đánh đổ nhà Nguyễn, khôi phục nhà Lê, được nhiều người hưởng ứng.

Tuy nhiên, quân triều đình phản công mãnh liệt, cuộc nổi dậy nhanh chóng thất bại. Giữa tháng 8 năm 1833, Đinh Hồng Phiên ra đầu hàng triều đình, bị áp giải về kinh đô để trị tội. Tuy chết trên đường áp giải, ông vẫn bị triều đình xét tội tru di, bị phanh thây, bêu đầu ở Gia Định và Nghệ An rồi vứt xuống sông. Vợ và bốn con trai của ông trong đó có Tiến sĩ Đinh Văn Phác cũng bị hành hình tại chợ Nghệ An. Các học trò của ông như Nguyễn Đức Phương, Giáo thụ Phước Long, Nguyễn Năng Tĩnh, Giám sát Ngự sử đạo Nam Ngãi, Nguyễn Văn Dư, Giáo thụ Vĩnh Tường đều bị bãi chức.

Thời Tự Đức, do kiêng húy, tên ông bị xóa mất một chữ để thành Đinh Phiên.